在藥物設計中特定官能團之間的二面角大小對于藥物分子的活性具有不可忽視的影響，通過鄰位修飾使得關鍵其二面角處于發揮生物活性構型是一種常見的構象限制優化策略。那么如何確定官能團之間的二面角大小處于多少合適呢？本文將介紹如何利用Gaussian進行特定基團之間的二面角勢能面掃描，構建Torsion profile,并討論其在藥物設計中的應用。Gaussian提供了剛性掃描（rigid scan）和柔性掃描（relaxed scan）。其中剛性掃描指的是改變選定二面角原子坐標，并保持其余分子坐標不變，依次進行單點能（Singles point energy）計算;而柔性掃描則是在改變指定原子坐標的同時對整個分子進行結構優化。因此剛性掃描相比柔性掃描計算量較小，建議通常在結構優化獲得的最優構象基礎上進行剛性掃描。另外柔性掃描又分為Z-matrix掃描和Redundant Coord掃描兩種，下面將以聯吡啶為例詳細介紹其具體實施步驟。

勢能面（potential energy surface）：對于特定的化學體系來說，每一個化學狀態對應一個能量，這就構成了勢能面。由電子波函數為變量構成的狀態與體系總能量形成了基于量子力學的勢能面；而由原子核位矢和動量構成的狀態與體系總能量形成了基于分子力學的勢能面，因此勢能面的概念是整個計算化學的核心概念。因為計算量以及考慮的因素頗多，實現全面的勢能面分析不容易實現，計算機輔助藥物設計中通常將其簡化為鍵長、鍵角和二面角掃描來構建Torsion profile，以研究不同修飾策略對藥物分子構象的變化的影響，從而確定最終優選合成方案。

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關于Torsion profile 在藥物設計上的應用的一個典型例子是安進公司Amgen對細胞分裂周期激酶CDC7吲哚衍生物抑制劑進行二面角掃描分析，解釋了吲哚環上引入不同位置的N為什么會導致活性的巨大變化，研究者利用B3LYP/6-31G*基組研究了五個化合物的二面角變化與構象能之間的變化，發現吲哚環與嘧啶環之間的二面角變化對活性化合物與CDC7的活性影響非常大，基于此他們設計出了化合物37,將化合物5的9μM提升至了0.009μM，研究者提出其原因在于化合物5的最優構象二面角為40°與140°,而化合物37最優構象二面角接近0°是與已知具有生物學活性結合構型最為接近的角度。由此可見基于二面角的Torsion profile分析對于藥物優化的作用是非常具有意義的。

值得注意的是分子的最優構象和具有活性的構象之間并不一定等同，應變能的提出就是為了解釋分子具有生物活性的構象和全局最優構象之間的區別。應變能指的是具有活性構象與最優構象之間的能量差，一般藥物分子的應變能都在一個較小的范圍內，這些內容將在以后進行詳細討論。

1、?剛性掃描和Z-matrix柔性掃描

1. 1???構建初始構象

Gaussian通過Element、Ring、R group三個組件可以方便的實現各類分子的構建，打開第三行工具欄中的R group Fragment 找到聯吡啶單擊，利用clean工具快速優化結構。

1. 2???設置二面角內坐標

接下來就是計算兩個苯環之間的二面角變化與能量改變。因為苯環六個原子均位于一個平面，因此研究吡啶環二面角可以簡化為1、6、7、12四個原子組成的二面角。

用Atom List設置二面角優化標簽，發現第12行顯示的坐標信息包含了這幾個原子的二面角信息(注意NA、NB、NC三列對應的原子序號)，將其Opt3列的值由Yes更改為Rxn/Scan.

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1. 3??????設置gaussian參數

設定好二面角內坐標后，打開CalculationSetup設置計算參數，第一步：將計算類型（Job type）設置為Scan，掃描方式設置為Rigid，如果需要采用柔性掃描選擇Relaxed (Z-matrix)。然后設置計算步數和每步角度變化大小，以及二面角初始角度和最終角度。注意設置的步數越多計算時間消耗越長。第二步：設置計算函數和基組，這里選擇密度泛函B3LYP/6-31g(d,p)基組進行計算，具體設置細節此處不展開。指定運行內存以及運行線程數量，提交并保持gjf文件，然后運行即可。

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2、?Redundant Coord柔性掃描

Gaussian還提供了另外一種柔性掃描，也就是Redundant Coord柔性掃描，當在Atom List 里沒有找到想要研究的二面角信息時，可以通過這一方式手動指定組成二面角的原子，以及指定二面角變化步數和每一步變化大小。

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3、?結果分析

通過DFT計算分析發現，吡啶環處于同一個平面時其整體能量最低，因此認為是最接近最優構象。

而當吡啶環平面互相垂直時，分子能量最高，因此被認為不是最優構象。

參考文獻

Bryan M C, Falsey J R, Frohn M, et al. N-substituted azaindoles as potent inhibitors of Cdc7 kinase[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2013, 23(7): 2056-2060.

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