在國家自然科學基金項目（項目編號：21572095、21772081）等資助下，南方科技大學譚斌教授課題組首次實現催化不對稱的四組分Ugi反應，成功挑戰了這個近60年懸而未解的科學難題。合作者加州大學洛杉磯分校的K. N. Houk教授課題組建立了反應的立體模型，對該反應的手性控制過程進行了理論計算。

圖. 手性磷酸催化不對稱Ugi反應

Ugi反應是通過一鍋法將羰基化合物、胺、羧酸和異腈組裝成類似多肽結構的α-酰胺基酰胺化合物，這類化合物廣泛存在于天然產物、生物活性分子和材料的結構單元之中。Ugi反應由于高度的原子、步驟經濟性以及匯聚式的特點，被廣泛地應用于雜環骨架、天然產物、大環化合物、聚合物和功能分子的合成；同時該反應也適合多樣性合成，可快速建立分子庫，因此在藥物發現方面具有明顯優勢，然而該反應的立體化學問題一直沒有得到有效解決。

譚斌教授課題組設想利用手性磷酸(簡稱CPA)來實現催化不對稱的Ugi四組分反應。作者認為，手性磷酸的酸性不僅強于羧酸，而且手性磷酸和羧酸可以發生二聚，其結果導致手性磷酸的酸性增強以及羧酸的親核性增強；另外在手性磷酸作用下，中間體亞胺的快速生成以及優先被活化可以有效地抑制Passerini等競爭反應的發生。這些都有利于實現催化不對稱的Ugi反應。實驗結果證明，當采用(R)-1,1-螺二氫茚-7,7-二酚（簡稱SPINOL）衍生的手性磷酸CPA4和CPA6作為有機催化劑可以高對映選擇性地實現催化不對稱Ugi四組分反應（ee值高達99%）。同時反應具有廣泛的底物范圍，利用四個非手性合成砌塊，可以快速的構建86個光學活性的產物。

手性磷酸-羧酸雜二聚體的雙功能活化模式被實驗和理論計算共同驗證，計算的反應能量圖給出三個關鍵過渡態，手性磷酸參與了每一個過渡態的形成，證明其雙功能性質對反應的順利進行具有重要的作用。

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由于酰胺是蛋白質的最主要的結構單元，作者預期這一合成策略將在化學生物學、生物醫藥和材料等領域發揮積極作用。

研究成果以“AsymmetricPhosphoric Acid-catalyzed Four-component Ugi Reaction（磷酸催化的不對稱四組分Ugi反應）”為題，于2018年9月14日在線發表于Science（《科學》）。

論文鏈接：http://science.sciencemag.org/content/361/6407/eaas8707。

本文來自國家自然科學基金委，王妍妍編輯整理。