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盡管富含對映體的醇在藥物化學、全合成和材料科學中很重要，但高效和選擇性地構建具有兩個連續立體中心的對映體富集醇仍然具有重大挑戰。

在此，中國科學院上海有機化學研究所施世良研究員等人通過將對映收斂、鎳催化的有機硼酸鹽添加到外消旋、非活化的酮體中來制備它們。具體來說，作者通過芳基和烯基親核試劑的動態動力學不對稱加成，一步制備了幾類重要的α，β手性叔醇，其具有高水平的非對映和對映選擇性。

作者應用該方案來提升幾種普羅芬藥物并快速合成生物學相關分子，期望這種鎳催化的無堿酮外消旋過程成為發展動態動力學過程的廣泛策略。

相關論文以“Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones”為題發表在Science。

開發同時控制連續立體中心的通用立體選擇方法，對于有效發現和制造新藥至關重要。其中，富含對映體的醇構成一類重要的化合物，存在于無數的藥劑和生物活性天然產物中。將有機金屬親核試劑或氫化物試劑不對稱添加到羰基中的各種方案，使得能夠高效和立體選擇性地合成具有單個立體中心的醇。

然而，制備具有兩個相鄰立體中心的醇的有效方法仍然相對不發達。盡管這種結構經常存在于生物活性分子和藥物中，但從簡單且易于獲得的前體到α和β位置具有立體中心的手性叔醇的合成方法很少見（圖1A）。

一般情況下，合成α，β-手性叔醇的典型方法是對映體α-立體酮的非對映選擇性親核加成（圖1B）。然而，這些前體難以制備，并且在羰基加成反應期間或儲存期間可能遭受外消旋化。

此外，為了獲得合理水平的非對映選擇性，需要在低溫條件下使用高度堿性和親核的有機金屬試劑（例如，Mg或Li）進行反應，這限制了相容底物和官能團的類型。在這種情況下，更理想的是使用現成的外消旋酮和空氣和水分穩定的親核試劑，以對映收斂方式構建立體定義的α，β-立體叔醇（圖1C）。

圖1. 生物活性叔醇，通過傳統的非對映選擇性加成法合成，以及本工作提出的合成策略

在實現具有連續立體中心的叔醇對映收斂合成的一般方法中，通過添加空氣和水分穩定的有機硼酸試劑，對外消旋α手性酮的動態動力學不對稱轉化（DyKAT）提供了一種高效的解決方案。

一般來說，要實現選擇性和高效的DyKAT，第一個先決條件是底物外消旋化必須快速。

第二個先決條件：手性催化劑與底物的一種對映異構體的反應必須具有高立體選擇性，并且速率明顯高于另一種對映異構體。

因此，原則上，DyKAT工藝的最大理論產率為100%，優于基于動力學或經典分辨率的工藝，產量限制為50%。相比之下，動態動力學不對稱酮添加以提供具有相鄰立體中心的手性叔醇的探索較少，用于手性叔醇的一般合成的非活化酮的動態動力學不對稱添加仍未報道。

作者認為開發一種獨特的外消旋反應性范式，并使用非傳統的羰基活化模式和選擇手性配體將解決這些長期存在的關鍵挑戰。因此，作者開發了一系列C₂-對稱手性N-雜環卡賓（NHC），成功地將配體應用于幾種具有挑戰性的不對稱轉化，包括高對映選擇性鎳催化酮與有機硼酸鹽的芳基化。

基于關鍵的初步發現，作者報告了硼酸酯對映收斂（包括芳基化和烯基化）到非活化酮中，以高非對映和對映選擇性和化學產率提供具有相鄰立體中心的對映富集叔醇。在一次制備過程中，能夠直接從現成且廉價的有機硼酸鹽和外消旋酮中制備多種重要的叔醇，這些化合物以前需要多步合成程序才能獲得。

圖2. 鎳催化a-芳基酮對映聚合芳基化的范圍

圖3. 鎳催化α-氨基或α-氧基酮的對映聚合芳基化的范圍

圖4. 鎳催化外消旋酮對映聚合烯基化的范圍

圖5. DyKAT芳基化在純烷基取代酮、合成加工和藥物修飾中的應用

圖6. 控制實驗和提出的催化循環

作者介紹

施世良，研究員?，博士畢業于東京大學，先后在東京大學和麻省理工學院開展博士后研究，于2016年起在中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室擔任研究員。據統計，施世良研究員在Nature, Science, Nature Chemistry, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等國際著名學術期刊發表研究論文二十余篇。2019年獲Thieme Chemistry Journals Award。目前承擔國家自然科學基金委面上項目和重大研究計劃培育項目，參與基金委重大項目和中國科學院戰略性先導科技專項（B類）等項目。

來源：https://www.chemhui.com/40089.html

文獻信息

Lin-Xin Ruan, Bo Sun, Jia-Ming Liu, Shi-Liang Shi*, Dynamic kinetic asymmetric arylation?and alkenylation of ketones, 2023, Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0760#con1

原創文章，作者：Gloria，如若轉載，請注明來源華算科技，注明出處：http://m.zzhhcy.com/index.php/2023/10/11/10f10ac738/

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